细胞疗法在癌症治疗中取得了显著的进展，尤其是CAR-T细胞疗法，已经被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和多发性骨髓瘤(MM)。然而，CAR-T细胞疗法也存在一些局限性，例如制备过程复杂、成本昂贵，以及可能引发细胞因子释放综合症(CRS)和免疫细胞活化神经症候群(ICANS)等副作用。相对此，NK细胞疗法作为一种替代的免疫疗法，具备更高的安全性和低GVHD（移植物抗宿主病）风险等优势。

自然杀伤(NK)细胞通过集成激活受体和抑制受体的信号来识别和消灭癌细胞。主要的抑制型受体包括KIR和NKG2A，它们能够识别MHC分子。与此同时，主要的激活受体如NKG2D、NCR和CD16则能够识别应激分子或与抗体结合。这些相互作用决定了NK细胞的活化和功能，NK细胞的活化过程也相当复杂，受多种因素的影响。

在细胞溶解过程中，NK细胞偏向于释放颗粒、穿孔素和颗粒酶，这种现象通常是由于对“自我”敏感受体的抑制丧失或应激配体的上调所致。此外，NK细胞还表达死亡受体，这些受体能够诱导表达死亡受体配体的靶细胞进行凋亡。抗体结合靶点时，通过CD16与抗体Fc部分结合的方式来活化NK细胞。同时，NK细胞也会分泌细胞因子，进而激活T细胞，促进抗原呈递细胞向肿瘤微环境的募集。在多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、ALL、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和霍奇金淋巴瘤(HL)等疾病中，NK细胞功能往往受到抑制，肿瘤微环境中的抑制性因子和炎症因子会导致这一问题。

NK细胞疗法最早以LAK细胞的形式应用于临床，研究表明，在进行T细胞去除的HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植(HSCT)中，NK细胞能够有效保护患者免受急性髓系白血病(AML)复发。NK细胞疗法不仅可以用于巩固移植后的疗效，也可以作为独立的免疫疗法。NK细胞来源多样，包括外周血、脐带血、诱导性多能干细胞(iPSC)和NK-92细胞系，每种来源各有优缺点，如外周血NK细胞数量有限，脐带血NK细胞需要进行扩增等。

淋巴清除化疗能够消除宿主T细胞，并促进NK细胞的扩增与持久性。Hi-Cy/Flu方案已被证明能够有效支持NK细胞的扩增和持久性。研究者们正在探索新的淋巴清除方案，旨在降低毒性并提高NK细胞的持久性。白介素-2(IL-2)和白介素-15(IL-15)则能够进一步促进NK细胞的活化、扩增和存活。科研团队也在开发新的细胞因子及其类似物，以增强NK细胞的活性。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)则是NK细胞靶向癌细胞的重要机制。双特异性抗体和三特异性抗体能够增强NK细胞的靶向能力。而CAR-NK细胞则能够表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体，展现出更强的靶向性。NK细胞的靶向能力可以通过抗体、接合剂和嵌合抗原受体来增强，此外，趋化因子受体的表达也可以提升特定NK细胞亚群的迁移能力，比如适应性NK细胞或细胞因子诱导的记忆样NK细胞。

在肿瘤微环境中，免疫抑制因子能够显著抑制NK细胞的功能。针对TGF-β信号通路的干预被认为能够激活NK细胞的功能，研究者们正在开发新的方法以克服肿瘤微环境中的免疫抑制问题。NK细胞疗法凭借高安全性、低抗原逃逸率及多靶点特性，展现出良好的应用前景。未来的研究方向应集中在进一步优化NK细胞产品以及探索新的联合治疗方案，我们期待环亚集团·AG88在这一领域的创新和引领。